Berlin, 09.12.2013. Die natürlichen Darmbakterien (in ihrer Gesamtheit auch Darmflora genannt) tragen maßgeblich zum menschlichen Wohlbefinden bei. Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass die Darmflora zahlreiche Prozesse in unserem Körper beeinflusst und zu Übergewicht, Stoffwechselerkrankungen und der Entstehung von Autoimmunerkrankungen beitragen kann. Die Mechanismen, wie wir unsere Darmflora kontrollieren sind allerdings noch wenig verstanden. Ein wesentlicher Abwehrstoff der Immunzellen ist der Antikörper Immunoglobulin A (IgA), welcher in der Darmschleimhaut gebildet wird. Eine am 6. Dezember im Fachjournal „Science“ veröffentlichte Studie* des Teams um Dr. Andrey Kruglov und Prof. Dr. Sergei Nedospasov vom Deutschen Rheuma-Forschungszentrum Berlin, (DRFZ), einem Institut der Leibniz Gemeinschaft, sowie weiteren nationalen Partnern und der Lomonosov Universität in Moskau, konnte eine neue Funktion von löslichem Lymphotoxin α (sLTα3), das von RORγt+ innate lymphoid cells (ILC) im Darm produziert wird, in der körpereigenen Abwehr aufzeigen.
„Diese Studie nahm ihren Beginn vor beinahe 10 Jahren, schon bevor unsere Gruppe nach Berlin kam“, so Prof. Dr. Sergei Nedospasov, der Seniorautor der Studie. „Wir entwickelten Mäuse, die kein TNF, LTα oder LTα in verschiedenen Zelltypen bilden können und bemerkten anatomische Merkmale in Mäusen, denen eines dieser drei Gene in RORγt+ ILC fehlte.“ Diese Mäuse haben ähnliche Defekte in der Entwicklung von lymphoiden Organen, wie z.B. Peyer-Plaques (PP), wie Mäuse bei denen diese Gene komplett fehlen. Im Jahr 2007 wurde die Arbeitsgruppe „Entzündungsbiologie“ zur Teilnahme am Sonderforschungsbereich (SFB) 633, der sich auf mukosale Immunität fokussiert und von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) finanziert wird, eingeladen. Das entewickelte Mausmodell schien dazu geeignet, Immunmechanismen im Darm in Abwesenheit von organisierten lymphatischen Geweben zu untersuchen. Überraschenderweise hatten Mäuse ohne membrangebundenes Lymphotoxin β (LTα1α2) von RORγt+ ILC normale Mengen an IgA in der Darmschleimhaut, obwohl sie weder PP noch isolierte lymphoide Follikel aufwiesen.
Das interessanteste Ergebnis aber war, dass Mäuse ohne LTα von RORγt+ ILC kein IgA im Darm produzieren und außerdem eine stark veränderte Darmflora aufweisen. Diese Studie ändert das existierende Paradigma für die T Zell-abhängige bzw. -unabhängige Kontrolle der IgA-Produktion im Darm. Da die kontroverse Debatte über die lösliche Form von Lymphotoxin und dessen Tumor Nekrose Faktor (TNF)-ähnliche Wirkungsweisen bereits über 20 Jahre andauert, wird es für Zytokinforscher interessant sein, mehr über die verschiedenen Funktionen von löslichem LTα3 in vivo zu erfahren.
Obwohl diese Studie nicht in Patienten, sondern in Mäusen durchgeführt wurde, sind die Einsichten wichtig für die Behandlung mit bestimmten Immunmodulatoren (wie z.B. TNF-Blocker). Etanercept etwa bindet nicht nur TNF sondern auch lösliches Lymphotoxin, weswegen es interessant wäre zu erfahren, welche möglichen Auswirkungen die Behandlung mit Etanercept auf die IgA-Produktion und damit die Darmflora mit sich bringt, besonders weil die Therapie von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen mittels Etanercept nicht wirksam ist.
*Zitat der Original-Publikation:
Kruglov, A. et al. (2013), Nonredundant Function of Soluble LTa3 Produced by Innate Lymphoid Cells in Intestinal Homeostasis. Science, doi: 10.1126/science.1243364
„Diese Studie nahm ihren Beginn vor beinahe 10 Jahren, schon bevor unsere Gruppe nach Berlin kam“, so Prof. Dr. Sergei Nedospasov, der Seniorautor der Studie. „Wir entwickelten Mäuse, die kein TNF, LTα oder LTα in verschiedenen Zelltypen bilden können und bemerkten anatomische Merkmale in Mäusen, denen eines dieser drei Gene in RORγt+ ILC fehlte.“ Diese Mäuse haben ähnliche Defekte in der Entwicklung von lymphoiden Organen, wie z.B. Peyer-Plaques (PP), wie Mäuse bei denen diese Gene komplett fehlen. Im Jahr 2007 wurde die Arbeitsgruppe „Entzündungsbiologie“ zur Teilnahme am Sonderforschungsbereich (SFB) 633, der sich auf mukosale Immunität fokussiert und von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) finanziert wird, eingeladen. Das entewickelte Mausmodell schien dazu geeignet, Immunmechanismen im Darm in Abwesenheit von organisierten lymphatischen Geweben zu untersuchen. Überraschenderweise hatten Mäuse ohne membrangebundenes Lymphotoxin β (LTα1α2) von RORγt+ ILC normale Mengen an IgA in der Darmschleimhaut, obwohl sie weder PP noch isolierte lymphoide Follikel aufwiesen.
Das interessanteste Ergebnis aber war, dass Mäuse ohne LTα von RORγt+ ILC kein IgA im Darm produzieren und außerdem eine stark veränderte Darmflora aufweisen. Diese Studie ändert das existierende Paradigma für die T Zell-abhängige bzw. -unabhängige Kontrolle der IgA-Produktion im Darm. Da die kontroverse Debatte über die lösliche Form von Lymphotoxin und dessen Tumor Nekrose Faktor (TNF)-ähnliche Wirkungsweisen bereits über 20 Jahre andauert, wird es für Zytokinforscher interessant sein, mehr über die verschiedenen Funktionen von löslichem LTα3 in vivo zu erfahren.
Obwohl diese Studie nicht in Patienten, sondern in Mäusen durchgeführt wurde, sind die Einsichten wichtig für die Behandlung mit bestimmten Immunmodulatoren (wie z.B. TNF-Blocker). Etanercept etwa bindet nicht nur TNF sondern auch lösliches Lymphotoxin, weswegen es interessant wäre zu erfahren, welche möglichen Auswirkungen die Behandlung mit Etanercept auf die IgA-Produktion und damit die Darmflora mit sich bringt, besonders weil die Therapie von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen mittels Etanercept nicht wirksam ist.
*Zitat der Original-Publikation:
Kruglov, A. et al. (2013), Nonredundant Function of Soluble LTa3 Produced by Innate Lymphoid Cells in Intestinal Homeostasis. Science, doi: 10.1126/science.1243364
