Kardiotoxizität, die schädliche Wirkung von Arzneimitteln auf das Herz, ist der Grund für etwa ein Drittel aller wieder vom Markt genommenen neuen Arzneimittel und für das Ende vieler Wirkstoffe in der späten klinischen Entwicklungsphase. Ein Forscherteam unter der Leitung von Dr. Kyle Kolaja in der Abteilung Early and Investigative Safety, Nonclinical Safety bei Roche (SIX: RO, ROG; OTCQX: RHHBY) in Nutley, New Jersey (USA), berichtet in der Juniausgabe der Fachzeitschrift Toxicological Sciences von der Entwicklung eines Modells zur genaueren Erforschung medikamenteninduzierter Herzprobleme. Eine Besonderheit dieses Modells ist die Verbindung zweier neuer Technologien, nämlich der Herstellung von Geweben aus Stammzellen und der impedanzbasierten Echtzeitüberwachung von Zellen.
Nach Behandlung von aus Stammzellen hergestellten Kardiomyozyten mit verschiedenen Wirkstoffen waren die Impedanzänderungen, die mit dem xCELLigence Cardio Instrument von Roche gemessen wurden, vergleichbar mit den Ergebnissen einer etablierteren In-vitro-Methode mit niedrigem Durchsatz (Messung elektrischer Feldpotenziale mit Mikroelektrodenarrays). Beim xCELLigence Cardio System kommen eine eigene Software und E-Plates 96 zum Einsatz, um die Impedanz von Zellen mittels Sensorelektroden zu messen. Die computergenerierte Signalerzeugung, das automatische Frequenz-Scanning und die Messrate von 12,9 Millisekunden pro 96-Well-Platte ermöglichen eine präzise Hochgeschwindigkeitsdetektion von Änderungen des Verhaltens von Herzmuskelzellen.
Kyle Kolaja und sein Team entwickelten einen Index für medikamenteninduzierte Arrhythmien auf Basis der zytotoxischen Effekte der getesteten Wirkstoffe, den "predicted proarrhythmic score" (PPS), der als Maß der potenziellen Kardiotoxizität verwendet werden kann. "Unsere Ergebnisse zeigen, dass mit der Impedanzmessung eine schnelle Beurteilung der schädlichen Wirkungen eines Wirkstoffs auf die menschliche Herzfunktion möglich ist.", sagte Kolaja. "Sie ist nicht nur bei der Sicherheitsbeurteilung in frühen Entwicklungsphasen hilfreich, sondern kann auch für die Erforschung der Biologie, der Signalwege und der Krankheitsentstehung am Herzen genutzt werden. Wichtiger noch, prädiktive Toxizitätstests auf Grundlage von humanen pluripotenten Stammzellen werden den Forschern bei der Vorhersage möglicher Sicherheitsbedenken bei vielversprechenden Wirkstoffkandidaten früh im Entwicklungsprozess helfen und Einblicke in die Mechanismen der medikamenteninduzierten Organtoxizität geben."
Das neue Modellsystem könnte nach Ansicht der Autoren des Artikels unter Umständen in Hochdurchsatzanwendungen eingesetzt werden, die weiter gehen als die Untersuchung auf hERG-vermittelte QT-Verlängerung und direkt das funktionelle Wechselspiel der vielen Ionenkanäle berücksichtigen, die für die Herzmuskelfunktion eine Rolle spielen.
Nach Behandlung von aus Stammzellen hergestellten Kardiomyozyten mit verschiedenen Wirkstoffen waren die Impedanzänderungen, die mit dem xCELLigence Cardio Instrument von Roche gemessen wurden, vergleichbar mit den Ergebnissen einer etablierteren In-vitro-Methode mit niedrigem Durchsatz (Messung elektrischer Feldpotenziale mit Mikroelektrodenarrays). Beim xCELLigence Cardio System kommen eine eigene Software und E-Plates 96 zum Einsatz, um die Impedanz von Zellen mittels Sensorelektroden zu messen. Die computergenerierte Signalerzeugung, das automatische Frequenz-Scanning und die Messrate von 12,9 Millisekunden pro 96-Well-Platte ermöglichen eine präzise Hochgeschwindigkeitsdetektion von Änderungen des Verhaltens von Herzmuskelzellen.
Kyle Kolaja und sein Team entwickelten einen Index für medikamenteninduzierte Arrhythmien auf Basis der zytotoxischen Effekte der getesteten Wirkstoffe, den "predicted proarrhythmic score" (PPS), der als Maß der potenziellen Kardiotoxizität verwendet werden kann. "Unsere Ergebnisse zeigen, dass mit der Impedanzmessung eine schnelle Beurteilung der schädlichen Wirkungen eines Wirkstoffs auf die menschliche Herzfunktion möglich ist.", sagte Kolaja. "Sie ist nicht nur bei der Sicherheitsbeurteilung in frühen Entwicklungsphasen hilfreich, sondern kann auch für die Erforschung der Biologie, der Signalwege und der Krankheitsentstehung am Herzen genutzt werden. Wichtiger noch, prädiktive Toxizitätstests auf Grundlage von humanen pluripotenten Stammzellen werden den Forschern bei der Vorhersage möglicher Sicherheitsbedenken bei vielversprechenden Wirkstoffkandidaten früh im Entwicklungsprozess helfen und Einblicke in die Mechanismen der medikamenteninduzierten Organtoxizität geben."
Das neue Modellsystem könnte nach Ansicht der Autoren des Artikels unter Umständen in Hochdurchsatzanwendungen eingesetzt werden, die weiter gehen als die Untersuchung auf hERG-vermittelte QT-Verlängerung und direkt das funktionelle Wechselspiel der vielen Ionenkanäle berücksichtigen, die für die Herzmuskelfunktion eine Rolle spielen.
