Next-Generation-Sequenzierung deckt genetische Variabilität auf, die Typ-1-Diabetes mit Enterovirus-Infektionen in Verbindung bringt

Wissenschaftliche Studie entdeckt seltene Mutationen, die das Risiko der Entwicklung eines Diabetes Typ 1 verringern

(PresseBox) (Branford/USA, ) In einer online von Science veröffentlichten Studie von Nejentsev et al. wurde eine Gruppe seltener Varianten eines krankheitsassoziierten Gens identifiziert, die offenbar das Risiko, an Diabetes Typ 1 (T1D) zu erkranken, senken. In der Studie, die von Wissenschaftlern vom Wellcome Trust/JDRF Diabetes and Inflammation Laboratory an der Universität Cambridge durchgeführt wurde, wurde das Genome Sequencer FLX System von 454 Life Sciences zur Resequenzierung von zehn Genen eingesetzt, darunter Gene, die schon früher in genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) von T1D identifiziert worden waren. Die Studie bietet Einblick in die genetischen Grundlagen von Typ-1-Diabetes, einer häufigen Autoimmunkrankheit, die zur Zerstörung der Insulin-produzierenden Pankreaszellen führt. Außerdem ist sie eine der ersten Studien, in der Allele, die vor T1D schützen, direkt aufgrund von zuvor durchgeführten GWAS gefunden wurden. Die Ergebnisse und der neuartige wissenschaftliche Ansatz werden die Grundlage für zukünftige Entwicklungen besserer Strategien zur Diagnose, Behandlung und Vorbeugung von T1D und anderen Krankheiten mit genetischer Grundlage liefern.

Typ-1-Diabetes ist eine sehr komplexe, multifaktorielle Krankheit; mehrere genetische Faktoren und Umweltbedingungen sind an ihrer Auslösung beteiligt. Bis heute wurden in genomweiten Assoziationsstudien 15 mit T1D in Zusammenhang stehende Genloki identifiziert. GWAS werden häufig zur Identifizierung von Bereichen des Genoms, die mit weit verbreiteten Krankheiten in Verbindung stehen, verwendet. Oft können Sie jedoch nicht genau die verantwortlichen Gene und Sequenzvarianten identifizieren, was für eine klinische Anwendung der Ergebnisse jedoch unabdingbar ist. Um die gefundenen T1D-Loki näher zu charakterisieren, wählten die Forscher für die Studie zehn Gene aus, die sie mit dem Genome Sequencer FLX System in 480 an T1D erkrankten Personen und 480 gesunden Kontrollpersonen aus Großbritannien untersuchten. Sie fanden 179 seltene Polymorphismen einzelner Nukleotide (Single-Nucleotide-Polymorphismen, SNPs) und überprüften dann die Assoziation dieser SNPs mit der Krankheit durch Vergleich der Allelfrequenzen in der DNA von über 30.000 von T1D Betroffenen, von Kontrollpersonen und von Familienmitgliedern. Am Ende wurden vier seltene SNPs im IFIH1-Gen gefunden, die statistisch stark mit der Krankheit assoziiert waren. Überraschenderweise deuten die Ergebnisse darauf hin, dass diese seltenen Varianten eine stark schützende Wirkung vor T1D haben: die seltenen Allele aller assoziierten IFIH1-Polymorphismen verringern durchweg das Risiko, an T1D zu erkranken, während die IFIH1-Allele, die von der Mehrzahl der Bevölkerung getragen werden, für die Krankheit anfällig machen. "Diese neuen Ergebnisse stellen das IFIH1-MDA5-Gen als kausales und aktiv an der Entwicklung von Diabetes Typ 1 beteiligtes Gen dar und zeigen einen Weg zur Identifizierung weiterer Gene, die für die Krankheit eine spezifische Rolle spielen", erklärte Dr. John Todd, Seniorautor der Studie. "Obwohl dieses Ergebnis nur einen sehr kleinen Teil des Gesamtbildes liefert, handelt es sich um eine wichtige grundlegende Entdeckung."

Die Schutzwirkung der seltenen Varianten lässt sich nach Recherchen der Wissenschaftler mit der biologischen Rolle des IFIH1-Proteins erklären. Das Protein, das auch unter dem Namen MDA5 bekannt ist, erkennt die RNA von Picornaviren und vermittelt die Aktivierung des Immunsystems im Körper. Infektionen mit Enteroviren aus der Familie der Picornaviren, wie Coxsackie-, Polio- oder ECHO-Viren, treten bei neu diagnostizierten T1D-Patienten und Prädiabetikern häufiger auf als in der Gesamtbevölkerung. Einzelheiten des Mechanismus, der dem Beitrag des IFIH1-Gens zur Krankheit zugrunde liegt, müssen noch untersucht werden, aber man geht davon aus, dass die Varianten das Spleißen der Transkripte beeinflussen bzw. zu einer Verkürzung des Genprodukts führen. Das könnte bedeuten, dass diese Varianten, die wahrscheinlich die Funktion des IFIH1-Gens beeinträchtigen, tatsächlich das T1D-Risiko verringern, während eine normale Funktion des Gens mit der Krankheit assoziiert ist. "Die Entdeckung mehrerer neuer seltener Varianten mit einer klaren biologischen Funktion bei Erkrankten war entscheidend. Dies hat nicht nur gezeigt, dass IFIH1 bei T1D eine Rolle spielt, sondern hat uns auch Hinweise zum Verständnis des Mechanismus geliefert.", sagte Dr. Sergey Nejentsev, der Erstautor der Studie.

Die tiefe Amplikon-Sequenzierung mittels der Technologie von 454 Life Sciences, die den hochempfindlichen Nachweis seltener Mutationen bis hinunter zu einem Prozentsatz von 1 % der Allelpopulation ermöglicht, ist einsetzbar für viele ähnliche Studien über komplexe Erkrankungen. "Wir freuen uns, dass die 454-Sequenzierung für Arbeiten auf dem Gebiet Translational Research, also der Umsetzung von Grundlagenforschung in klinische Anwendungsgebiete, verwendet wird.", sagte Michael Egholm, Chief Technology Officer von 454 Life Sciences. "Die in dieser Studie angewandte Methode ermöglicht eine weit bessere Ausnutzung von GWAS-Daten als zuvor, da direkt auslösende und schützende Mutationen identifiziert werden, die zukünftig bei Diagnose, Behandlung und Vorbeugung von Diabetes Typ 1 und anderen Krankheiten helfen könnten."

454 Life Sciences, ein Center of Excellence von Roche Applied Science, entwickelt und vermarktet das innovative 454-Sequenziersystem für die ultraschnelle Hochdurchsatz-DNA-Sequenzierung. Spezifische Anwendungsfelder der Technik sind zum Beispiel die De-novo-Sequenzierung und Resequenzierung von Genomen, Metagenomik, RNA-Analyse und die gezielte Sequenzierung bestimmter DNA-Bereiche. Das 454-Sequenziersystem zeichnet sich durch eine einfache, unvoreingenommene Probenvorbereitung und lange, präzise Leseweiten, auch bei Paired-End-Sequenzierung, aus. Mit Hilfe der 454-Sequenziertechnologie sind hunderte in Peer-Review-Zeitschriften veröffentlichte Studien durchgeführt worden, in so unterschiedlichen Bereichen wie Krebsforschung, Infektiologie, Wirkstoffsuche, Meeresbiologie, Anthropologie, Paläontologie und vielen anderen.

Roche Diagnostics Deutschland GmbH

Roche, mit Hauptsitz in Basel in der Schweiz, ist ein weltweit führendes, forschungsorientiertes Healthcare-Unternehmen in den Bereichen Pharma und Diagnostika. Als weltweit größtes Biotech-Unternehmen trägt Roche mit innovativen Produkten und Dienstleistungen, die der Früherkennung, Prävention, Diagnose und Behandlung von Krankheiten dienen, auf breiter Front zur Verbesserung der Gesundheit und Lebensqualität von Menschen bei. Roche ist der weltweit bedeutendste Anbieter von In-vitro-Diagnostika sowie von Krebs- und Transplantationsmedikamenten, nimmt in der Virologie eine Spitzenposition ein und ist ferner auf weiteren wichtigen therapeutischen Gebieten aktiv, darunter Autoimmun-, Entzündungs- und Stoffwechselkrankheiten sowie Erkrankungen des zentralen Nervensystems. 2008 erzielte die Division Pharma einen Umsatz von 36,0 Milliarden Schweizer Franken und die Division Diagnostics Verkäufe von 9,7 Milliarden Franken. Roche unterhält Forschungs- und Entwicklungskooperationen und strategische Allianzen mit zahlreichen Partnern - hierzu gehören auch Mehrheitsbeteiligungen an Genentech und Chugai - und investierte im Jahr 2008 fast 9 Milliarden Franken in die Forschung und Entwicklung. Roche beschäftigt weltweit rund 80.000 Mitarbeitende. Weitere Informationen finden Sie im Internet unter www.roche.com.

Der 454 GS FLX wird nur für biowissenschaftliche Forschungszwecke verkauft.

454, 454 SEQUENCING, 454 LIFE SCIENCES und GS FLX TITANIUM sind Marken von Roche.

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