ARZNEIMITTELSICHERHEIT - ein zentrales Thema für den weltweiten Schutz von Patienten

(PresseBox) (Tuttlingen, ) Die Globalisierung hat viele Vorteile. Produkte und Dienstleistungen sind rund um den Globus erhältlich, die Vielfalt für den Verbraucher wächst. Gleichzeitig müssen aber auch Standards angeglichen werden, um überall die gleiche Qualität und Sicherheit gewährleisten zu können. Ein besonders sensibles Feld ist dabei die Arzneimittelsicherheit. Wie das funktioniert? Ein Beispiel aus der Praxis: Die DiapharmGruppe ist ein Zusammenschluss von Beratungs- und Dienstleistungsunternehmen, die im Bereich der Pharma- und Gesundheitsmittelindustrie tätig sind. Sie ist spezialisiert auf Arzneimittel und artverwandte Produkte wie Nahrungsergänzungsmittel, Medizinprodukte und Kosmetika. Das Portfolio der DiapharmGruppe deckt den kompletten Produkt-Lebenszyklus ab: Spezialisten übernehmen Aufgaben von der Produktidee über die Entwicklung, Analytik, Präklinik/Klinik, regulatorische Fragen, Risikoanalysen bis hin zur Routineanalytik, Pharmakovigilanz sowie dem kompletten Lifecycle-Management. Die Zentralinstitut Arzneimittelforschung GmbH aus Oldenburg ist das Service-Labor der DiapharmGruppe und übernimmt für ihre Kunden die Qualitätskontrolle für deren Produkte. Dafür ist es gemäß der Guten Herstellungspraxis (GMP) zertifiziert und hat die Erlaubnis zur Erteilung der Freigabe von Arzneimitteln für den Markt nach dem Arzneimittelgesetz. Schwerpunkte des Auftragslabors sind unter anderem:

- Methodenentwicklung
- Methodenvalidierung
- Qualitätskontrolle zur Freigabe von Arzneimitteln
- Stabilitätsprüfungen zur Zulassung bzw. Registrierung sowie im Zuge der
- Arzneimittelüberwachung

Diese Bemühungen dienen der Arzneimittelsicherheit und damit dem Schutz von Patienten. Keine leichte Aufgabe in Zeiten der Globalisierung, da die Entwicklung und Produktion von Arzneimitteln längst nicht mehr an einem Standort, sondern global verteilt stattfindet. Auch die Absatzmärkte sind nicht mehr kontinental beschränkt, sondern weltweit diversifiziert. Für die pharmazeutische Analytik bedeutet dies: Ergebnisse aus Forschung, Entwicklung und Produktion müssen weltweit vergleichbar, reproduzierbar und nachvollziehbar sein. Ausgewiesene Haltbarkeitsangaben der Hersteller müssen belegt werden, und das für die verschiedensten klimatischen Transport-, Lager- und Handelsbedingungen. Hier kommen im Rahmen der pharmazeutischen Analytik die Stabilitätsprüfungen nach den ICH-Richtlinien zum Tragen, die Arzneimittel nach einem weltweit harmonisierten Standard über bestimmte Zeiträume definierten klimatischen Bedingungen unterwerfen. Dabei dürfen sich die Produkte in ihrer Qualität nicht oder nur bedingt verändern. Daneben spielen auch die vom Patienten zunächst wahrgenommenen, so genannten organoleptischen Aspekte wie Geruch, Geschmack sowie das "Look & Feel", eine Rolle. Dies gilt sowohl für Arzneimittel mit chemisch definierten Wirkstoffen als auch für pflanzliche Produkte (z.B. ätherische Öle) und alle Darreichungsformen wie: Lösungen, Säfte, Sprays, transdermale Systeme, Cremes, Salben, Kapseln und Tabletten.

Die Stabilitätsprüfungen nach ICH werden bei der Zentralinstitut Arzneimittelforschung GmbH in Konstantklima-Schränken der Baureihe KBF der BINDER GmbH durchgeführt. Die Tests nach ICH sind ein wichtiger Bestandteil im Rahmen der Zulassung bzw. Registrierung eines Produktes - nachzuweisen ist in diesem Fall die Stabilität eines Produktes gegenüber einer definierten klimatischen Bedingung über einen bestimmten Zeitraum (Haltbarkeitsdauer). Neben den Prüfungen für die Zulassung/Registrierung von Arzneimitteln erlangen die sogenannten On-going-Stabilitätsprüfungen eine immer größere Bedeutung: Sie sind Bestandteil der kontinuierlichen Überwachung der Qualität von Arzneimitteln im Sinne der Guten Herstellpraxis (GMP). Dabei soll belegt werden, dass ein pharmazeutisches Produkt über die ausgewiesene Haltbarkeit die notwendige Stabilität (Qualität) besitzt. Gleichzeitig sollen nachteilige Einflüsse auf die Stabilität, bspw. durch den Wechsel eines Lieferanten, aufgedeckt oder aber - noch besser - von vorneherein vermieden werden. Seit 2006 sind die neuen Vorgaben zur Erstellung von Product Quality Reviews und die darin eingebundene On-going-Stabilitätsprüfung im GMP-Leitfaden verbindlich festgelegt. Damit rückt im Rahmen regelmäßiger Inspektionen auch das zur Stabilitätsprüfung erforderliche spezielle Equipment und hier zuvorderst die Konstantklima-Schränke in den Blickpunkt der zuständigen Überwachungs­behörden. Pro Konstantklimaschrank werden zwischen 5 und 15 Produktchargen eingelagert und definierten Klimaten über bestimmte Zeiträume ausgesetzt. Die Klimadaten der Schränke werden lückenlos aufgezeichnet. Um die Klimate in den Schränken nicht zu beeinflussen, werden Türöffnungen auf ein Minimum reduziert: Umgekehrt ist eine wichtige Forderung an einen Konstantklima-Schrank, nach Öffnen der Türe möglichst schnell zum geforderten Klimapunkt zurückzukehren. Abweichungen von den ICH-Klimaten sind erlaubt, allerdings müssen sie erklärt werden können und dürfen gemittelt über die Gesamtdauer der Stabilitätsprüfungen definierte enge Grenzen nicht überschreiten. Die BINDER Klimaschränke der Serie KBF bilden die Basis all dieser Stabilitätsuntersuchungen - ohne stabile Prüfklimate gibt es keine ICH-konformen Tests und kein GMP-konformes Handling der Testdaten. Für Dr. Sven Oliver Kruse, Geschäftsführer der Zentralinstitut Arzneimittelforschung GmbH und Anwender der BINDER-Schränke, sind dabei folgende Kriterien besonders wichtig:

- Zuverlässigkeit über die gesamte Lebensdauer des Klimaschrankes
- Präzision
- Normkonformität

Die Prüfklimate nach ICH-Q1A müssen zuverlässig und präzise eingehalten werden: Stabilitätsuntersuchungen erstrecken sich über Zeiträume von bis zu drei bis fünf Jahren. Während des gesamten Zeitraums müssen die Klimaschränke stabil und störungsfrei arbeiten. Kein Problem für BINDER: Die Erfüllung hoher Qualitätsstandards ist für das Unternehmen gelebte Tradition und Selbstverständnis. Dies schlägt sich auch in den Ansprüchen an die Konstantklima-Schränke der Serie KBF nieder: Gemäß dem Prinzip der Rückführbarkeit muss die Qualität des Prüfmittels höher sein als die Qualität des zu prüfenden Produkts. BINDER meistert diese Herausforderung unter anderem mit seinen Konstantklimaschränken KBF. Wie alle BINDER-Produkte enthalten auch diese Schränke eine Fülle hauseigener Technologien wie etwa die "APT.line(TM) " oder das "Horizontal Airflow Design". In Kombination erreicht BINDER damit eine naturnahe Umweltsimulation und schafft damit beste Vorrausetzungen für realitätsnahe Prüfungen unter gleichzeitiger Einhaltung aller geforderten Testparameter einschließlich der geforderten Toleranzen. Turnusmäßige Wartungen werden dabei vom BINDER-Serviceteam in schnellstmöglicher Reaktionszeit abgedeckt. Diese sind umso wichtiger, falls es wider Erwarten doch einmal zu einer Störung kommt - deren schnellstmögliche Behebung ist für den Anwender unabdingbar.

Ein weiterer wichtiger Punkt ist die Einhaltung internationaler Normen und hierbei insbesondere die Spezifikationen nach ICH - eine unabdingbare Forderung, damit die durchgeführten Stabilitätstests von den prüfenden Staatsorganen anerkannt werden. BINDER erfüllt nicht nur den gemäß ICH geforderten Klimabereich, sondern ein weit größeres klimatisches Spektrum. Dabei können ohne Feuchte Temperaturen zwischen 0°C und 70°C gefahren werden. Im Klimabetrieb - mit Feuchte - reichen die Temperaturen von 10°C bis 70°C, relative Feuchte ist möglich von 10% RH bis 80% RH. Darüber hinaus hält der BINDER KBF konstante Klimate wesentlich genauer, als in den ICH-Richtlinien gefordert. Wichtig sind auch die sich aus den GLP/GMP-Richtlinien ergebenden Anforderungen hinsichtlich der Aufzeichnung, Verarbeitung und Speicherung von Messdaten gemäß FDA CFR 21 Part 11. Hier sind unter anderem die Zugriffsrechte auf laufende Messungen, aber auch gespeicherte Daten geregelt. Mit der GLP-Variante der BINDER-eigenen Software APT-COMTM ist der Anwender auch dieser Sorge enthoben: APT-COMTM-GLP steuert und erfasst Messdaten von bis zu 30 BINDER-Geräten und erfüllt sämtliche Anforderungen gemäß FDA CFR 21 Part 11 hinsichtlich Datensicherheit und Validierbarkeit. Darüber hinaus punktet die APT-COMTM-GLP mit umfangreichen Alarmmeldungen, welche auch via E-Mail oder optional telefonisch und dabei auch ins Mobilfunknetz übertragen werden können. Abgerundet wird der Funktionsumfang über Features wie die Leitwartenfunktion via TCP/IP, ein automatisches Backup-System sowie eine unbegrenzte Anzahl von Benutzern.

Für den Konstantklima-Schrank KBF ist optional eine Beleuchtungseinrichtung gemäß ICH-Q1B, Option 2 erhältlich. Hierbei werden pharmazeutische Produkte unter konstanten klimatischen Bedingungen definierten Lichtmengen von definierten Beleuchtungsquellen ausgesetzt - in der Option 2 der ICH-Q1B bedeutet dies, dass die Beleuchtungsmittel für sichtbares- und UV-Licht getrennt sind. Für den Anwender ein Vorteil, da der Einfluss von sichtbarem und UV-Licht auf die Proben gemeinsam oder - falls erforderlich - getrennt evaluiert werden kann.

Als weitere Option und Highlight bietet BINDER dem Kunden die hauseigene "Light Quantum Control". Dabei werden die Beleuchtungsintensitäten flexibel am Probenort gemessen und online zur jeweils aktuell aufgenommenen Lichtmenge integriert. Bei Erreichung des für sichtbares- und UV-Licht getrennt festlegbaren Sollwertes wird die jeweilige Beleuchtung getrennt abgeschaltet. Der Clou dabei: Die verwendeten Lichtsensoren sind nicht planar (wie herkömmliche Lichtsensoren) sondern sphärisch. Dies erlaubt die Messung der Lichtintensität unabhängig vom Einfallswinkel des Lichtes. Die Richtlinie ICH-Q1B schreibt zur Messung der Expositionsdosis ein chemisches Aktinometer vor - eine Ampulle mit einer photosensitiven Lösung über deren Umsetzungsgrad auf die absorbierte Lichtmenge zurückgeschlossen werden kann. Die Ampulle ist deshalb von Bedeutung, da sie - wie ein pharmazeutisches Produkt - eine Volumenausdehnung besitzt und damit die photosensitiven Verhältnisse in einem Pharmazeutikum annähernd wiedergibt. Die bestmögliche elektronische Nachbildung ist die sphärische Messung mit Integration über die Option "Light Quantum Control" - BINDER bietet als einziger Anbieter weltweit dieses Verfahren zur Photostabilitätsprüfung an und hat sich dieses Feature patentieren lassen.

BINDER bietet dem Anwender mit dem KBF die Möglichkeit zur Durchführung von Stabilitätstests in folgenden Stufen an:

- Basisgerät KBF für Stabilitätstests gemäß ICH-Q1A
- Option Beleuchtungseinrichtung gemäß ICH-Q1B, Option 2
- Option Light Quantum Control

Dies wird ergänzt und abgerundet durch ein komplettes After-Sales-Programm und beinhaltet den kompletten Satz an Dienstleistungen wie benutzerspezifische IQ/OQ-Ordner und PQ-Protokolle nebst Durchführung von Gerätevalidierung und -kalibrierung. Wartungsverträge, eine Service-Hotline sowie Durchführung der Wartung bietet entweder das BINDER-Service-Team oder aber ein kompetenter Service Partner an. In Summe ergibt sich für den Anwender ein weltweit einzigartiges Paket zur präzisen, zuverlässigen und normkonformen Stabilitätsprüfung.

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